分子张力工程（Molecular-Strain Engineering, MSE）——利用几何尺寸不兼容所导致的结构受迫形变在分子内部施加张力，从而使分子本身产生精确可调的应变构型；这些应变构型有望在调控分子自身物理化学性质和超分子组装行为、操控化学反应进程和选择性等方面表现出异于非应变构型的独特性能。分子张力工程解决的关键科学问题是探究张力对分子行为与性质的调控规律与机制。
西湖大学刘志常团队自成立以来一直致力于分子张力工程领域研究。目前已经在分子张力工程领域做了一系列的工作，包括：（1）张力调控的双壁四面体的组装（Chem 2021, 7, 2160–2174.）、（2）利用张力调控手段选择性捕获phlorin中间体（CCS Chem. 2022, DOI: 10.31635/ccschem.022.202101679）和porpodimethene中间体（Mater. Today Chem. 2022, 24, 100868）、（3）合成具有张力的薁单元的稠环芳烃以利用张力调控分子的立体电子结构（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202205658）。
近日，刘志常团队在分子张力工程基础上，利用其独创的嵌套反螺旋策略一锅自组装高效构建了具有不同张力的拓扑分子三叶结，并实现了手性自分类现象，同时也实现了分子内的拓扑机械张力调控的热诱导自旋交叉转变现象。此策略为合成其他复杂的分子拓扑结构开辟了新道路，也为更深一步的探索分子拓扑结广泛的性质及应用奠定了基础。这一成果近期以“Synthesis of contra-helical trefoil knots with mechanically tuneable spin-crossover properties”为题发表在Nature出版集团旗下的国际著名学术期刊《自然•合成》（Nature Synthesis 2022, DOI: 10.1038/s44160-022-00173-7）。
在过去的40多年里，化学家们致力于复杂拓扑分子结的合成及其潜在的应用研究。自1989年Sauvage等人利用线性双核金属螺旋合成三叶结以来，大量合成方法比如金属模板亚组分自组装、螺硅烷模板、非共价模板作用以及疏水效应等已被用来合成分子结。
目前合成分子三叶结比较成熟的方法主要有Sauvage开发的线性双螺旋策略和Leigh发展的圆形螺旋策略。本文中作者另辟蹊径，开发了一种新颖的基于多股（>2）线性螺旋的嵌套反螺旋策略来构建通常的环结分子。该策略如下：沿C3对称轴拉长环面右手螺旋(Δ)三叶结会形成管状右手螺旋三叶结（如图1），外层则用更大的左手螺旋手性(Λ)同轴嵌套连接起来。同理，环面 Δ-Solomon link可以由双嵌套Δ⊂Λ-四重螺旋管连接实现。因此，这种基于嵌套反螺旋的普适性策略可以利用连接体在内核和外核之间通过适当的同轴嵌套一步实现；或者通过预组织先形成内核多股螺旋，然后使用相反螺旋手性的连接体将每条链的外侧顶端与另一条不相邻链的底端连接起来即可。考虑到金属模板已被证实在合成多链螺旋中的通用性，因此，金属模板多股螺旋可以作为构建模块有效地实现该策略。本文中作者介绍的“嵌套反螺旋”方法中，仅通过两个金属模板离子即可构建多股金属螺旋。
图1.嵌套反螺旋策略合成分子三叶结（来源：Nature Synthesis）
通过精心设计，作者将3当量的3,3'-联吡啶-6,6'-二甲醛（化合物1）与3当量具有不同烷基链长度（C3,C4,C6）的联苯二胺（2a,2b,2c）在3当量Fe(OTf)2模板的诱导下利用动态共价化学于乙腈中反应24小时即可以分别得到TK3（深蓝色）、TK4（深红色）、TK6（橘红色）。为了进一步验证该策略的通用性，作者又利用对亚苯基间隔的二吡啶二甲醛（化合物11）与具有C7烷基链的联苯二胺（2d）反应，同样以高产率得到TK7（如图2），它也是迄今为止合成的最长的三叶结（111个原子长度构成的长约11 nm的闭环结构）。
图2.合成具有不同长度碳链的三叶结及还原去金属化的三叶结TK4D（来源：Nature Synthesis）
通过将异丙醚缓慢扩散至TK3、TK4和TK6的乙腈溶液和TK7的硝基甲烷溶液中，作者获得了TK3、TK4、TK6和TK7的晶体结构（如图3a）。这四种晶体结构呈现出D3对称的拉伸纺锤状三叶结拓扑结构与起初设计思路相吻合。TK3、TK4、TK7的晶胞单元中存在一对拓扑手性相反的对映异构体。于是，作者利用手性HPLC成功将TK4的对映异构体拆分开，并用CD光谱证明其光学纯度（如图3c）。作者进一步发现，TK6发生了手性自分类现象（如图3b）。于是，借助单晶X-射线衍射技术成功将TK6的两种光学纯的单晶进行了手动分离，其光学纯度用CD光谱得以证明（如图3c），进而证明TK6的绝对构型分别为Δ-(−)-TK6和Λ-(+)-TK6。
图3. (a) 不同三叶结的晶体结构；(b) TK6的手性自分类；(c) TK4手性拆分的CD光谱和TK6的手性自分类CD光谱（来源：Nature Synthesis）
然后，作者将TK4进行还原脱金属化后经过分离提纯，以75%的产率得到纯有机的三叶结TK4D。通过高分辨质谱和1H NMR以及单晶结构确认其拓扑分子结构（如图4），TK4D通过分子内六重氢键以及三重[p∙∙∙p]相互作用很好地稳定了该结构。
图4. TK4D的晶体结构（来源：Nature Synthesis）
作者通过变温核磁实验发现: TK3和TK4随着温度升高，亚胺质子向低场移动，而TK6的亚胺质子则向低场位移（如图5a），初步说明TK3和TK4二价铁中心发生了热诱导的低自旋到高自旋的交叉转变现象（SCO）。同时，通过肉眼观察到TK3、TK4和TK6的溶液在室温下呈不同颜色，代表了他们不同的自旋态（如图5b）。作者通过进一步测量三种具有不同张力的三叶结的变温磁化率得知，张力较大的TK3和TK4随着温度的升高，高自旋的比例逐渐增加，张力较小的TK6在温度测量范围内始终处于高自旋状态（如图5c）。最后，测量TK3、TK4和TK6的变温单晶中Fe−N键键长及八面体畸变角的变化进一步佐证了张力可调控的自旋交叉转变现象（如图5d）。这是利用机械张力调控拓扑分子结的自旋交叉转变现象的首个例子。
图5.(a)变温核磁；(b)晶体溶液的颜色；(c)变温磁化率曲线；(d)变温单晶的键长和键角参数变化（来源：Nature Synthesis）
以上研究表明：研究者设计的嵌套反螺旋策略可高效构建具有不同张力的拓扑分子三叶结并实现了手性自分类现象，同时也实现了分子内的拓扑机械张力调控的热诱导自旋交叉转变现象。此策略为合成其他复杂的分子拓扑结构提供了新思路，也为更深一步的探索分子拓扑结更广泛的性质及应用奠定了基础。该工作得到了国家自然科学基金（22171232、21971211）浙江省自然科学基金（2022XHSJJ007）和浙江省钱江人才计划（QJD1902029）的支持。西湖大学为唯一通讯单位，刘志常教授为通讯作者，第一作者是西湖大学化学系第一期博士研究生吴林（作者：Lin Wu, Min Tang, Liang Jiang, Yinjuan Chen, Lifang Bian, Jiali Liu, Shangshang Wang, Yimin Liang, Zhichang Liu*）。 CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。